EBM 期刊討論 (3) - 顱內出血需使用抗癲癇藥嗎?

顱內出血病患需預防性使用抗癲癇藥嗎?

臨床情境：
57歲男性，因頭痛合併左側肢體無力至急診求診。頭部電腦斷層顯示右側丘腦(thalamus)出血，估計出血量4mL。會診神經外科後，建議控制血壓，及使用預防性抗癲癇藥物。你的疑問：腦內出血病患都需要使用預防性抗癲癇藥物嗎?
(血壓控制請參考：急性中風血壓控制)

聚焦的臨床問題：
P: intracerebral hemorrhage OR intracranial hemorrhage
I: anti-epileptic drugs, levetiracetam (keppra, 神經外科醫師建議用藥)
C: placebo control
O: mortality, convulsion rate, adverse effect
D: systematic review, randomized controlled trials
Q: therapy/prevention type

使用資料庫：
UpToDate, National Guideline Clearinghouse, Medline (PubMed)

UpToDate:
Search terms: adult intracerebral hemorrhage
挑選條目：Spontaneous intracerebral hemorrhage: Prognosis and treatment
Last updated 六月27, 2012

Seizure prophylaxis and treatment:
... If a seizure occurs, appropriate intravenous antiepileptic drug (AED) treatment should be administered to prevent recurrent seizures. (發生癲癇，當然需要使用抗癲癇用藥，和我的病人情況不一樣)
... While some experts suggest a brief period of AED prophylaxis soon after ICH onset as a potential means of reducing the risk for early seizures in patients with lobar hemorrhages. (2007 AHA/ASA指引：專家意見指出，大葉腦出血病患，使用抗癲癇藥物，為降低早期癲癇風險的可行方式)
... 2010 guidelines recommend against prophylactic use of AEDs. (2010 AHA/ASA指引：不建議預防性使用抗癲癇藥物)

哇哇...那到底需不需要用AED(抗癲癇藥物)?

既然UpToDate引用的兩個指引意見相左，所以就來找找原始Guideline到底怎麼寫...

Google搜尋National Guideline Clearinghouse
Search term: intracerebral hemorrhage

挑選條目：(第一條)
Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults. 2007 update: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group. 2007 Jun. NGC:005680

在Recommendations for Initial Medical Therapy段落

Class I
2. Appropriate antiepileptic therapy should always be used for treatment of clinical seizures in patients with ICH (Class I, Level of Evidence B).
發生癲癇，需要使用抗癲癇用藥，建議等級Class I，證據等級B，意思是：證據等級中等 (來自單篇隨機或非隨機對照研究的結果)，治療效果一致且顯著。

Class II
5. A brief period of prophylactic antiepileptic therapy soon after ICH onset may reduce the risk of early seizures in patients with lobar hemorrhage (Class IIb, Level of Evidence C).
腦內出血時，短期間使用預防性抗癲癇藥物也許可以降低早期癲癇的發作，建議等級Class IIb，證據等級C，意思是：證據等級低 (來自專家意見的結果)，治療效果較不一致或不顯著。

在guideline最後的NGC Status說明此guideline歷經Mar 2008, Dec 2008, May 2009, July 2010的更新。其中抗癲癇治療在2010有更新。

加上建議等級及證據等級之後，似乎明瞭不少！

使用PubMed搜尋一下吧。
前面資料庫及guideline所使用的最新文獻只到2010年，所以使用PubMed的重點，就是2010以後的高品質文獻！
搜尋結果如下，

找到主題相符的三篇文章，結果如下，

小評讀一下：

#1. Are post intracerebral hemorrhage seizures prevented by anti-epileptic treatment? Epilepsy Res. 2011 Aug;95(3):227-31. PMID: 21632213.

P: non-traumatic, non-aneurysmatic spontaneous intracerebral hemorrhage (SICH) 自發性腦出血
I/C: valproic acid (VPA) or placebo (Pbo) immediately after a SICH for 1 month
O: occurrence of seizures, neurologic outcome (NIHSS) @ 1 year
D: prospective randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial

N =72, VPA =36, Pbo =36
癲癇總發生率21%，兩組間發生率無顯著差異，但VPA可減少早期癲癇。
VPA可以改善NIHSS分數。
缺點：病例數太少。

#2. Prospective, randomized, single-blinded comparative trial of intravenous levetiracetam versus phenytoin for seizure prophylaxis. Neurocrit Care. 2010 Apr;12(2):165-72. PMID: 19898966.

P: severe traumatic brain injury (sTBI) or subarachnoid hemorrhage 外傷性腦出血
I/C: iv levetiracetam (LEV) vs. iv phenytoin (PHT) 2:1 ratios
O: seizure occurrence (diagnosed by cEEG), Disability Rating Scale score @ 3 months, Glasgow Outcomes Scale score @ 6 months, mortality, side effects
D: prospective, single-center, randomized, single-blinded comparative trial

N =52 (89% sTBI), LEV =34, PHT =18
LEV vs PHT
早期癲癇: 14.7% vs 16.7% 無顯著差異
6個月癲癇: 5% vs 0% 無顯著差異 (咦...)
長期預後較好 (DRS score, GOS score)
死亡率: 41% vs 22% 無顯著差異 (哇......)
腸胃副作用較高。
缺點：病例數更少，和我的病人不符，死亡率有偏高傾向！

#3. Prophylactic antiepileptic drug use is associated with poor outcome following ICH. Neurocrit Care. 2009;11(1):38-44. PMID: 19319701.

P: patients within 6 h of the onset of acute ICH (placebo arm of Cerebral Hemorrhage and NXY-059 Trial)
I/C: early prophylactic antiepileptic drugs (AEDs)
O: poor modified Rankin Scale of 5 or 6 (severely disabled or dead) @ 90 day
D: international multicenter randomized trial >> clinical trial cohort

N =295, 腦出血量中位數14.9 (IQR 7.9-32.7); 平均數23.3 (SD 22.8) ml
癲癇發生率1.7%，第90天嚴重預後(mRS 5 or 6) 28%
早期預防抗癲癇藥物使用於8%的病人，這群病人嚴重預後風險較高 (OR 6.8; 95% CI: 2.2-21.2)
缺點：非隨機對照，僅為控制組世代的病例對照研究，易有選擇性偏差。

那到底要不要使用預防性抗癲癇藥物?
1. 發生癲癇就需治療。
2. 專家建議 (神外)，畢竟病患是他們照顧。
3. 證據說話：要看病患族群(自發性vs外傷性出血)，癲癇發生率(地區流病調查)，選用藥物來看。
第一篇癲癇預防無啥效，但長期預後好。第二篇是外傷病患，不符所需。第三篇使用藥物反而預後差。

眾說紛紜何時了? 大家看著辦吧！

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