2016 戰勝敗血症臨床指引出爐，
好記的 "從一到十" 敗血性休克順口溜順勢更新一番...
建議及證據等級以 (BPS) best practice statement 及
(Strong/Weak recommendation, High/Moderate/Low quality of evidence)
1. target blood sugar < 180 mg/dL (Strong, High)──連續2次以上，insulin治療
2. hydrocortisone 200 mg/day (Wwak, Low)──足夠輸液及升壓劑使用仍不穩定時使用
3. early goal: hemotocract > 30%──沒提
改為 3 小時內給予至少 30 mL/Kg 的 crystalloids (Strong, Low)
4. serum lactate < 4 mmol/L (36 mg/dL)──沒提特定數字，目標為維持至正常範圍 (Weak, Low)
Medscape 定義：持續大於 2-4 mmol/L 稱之為高乳酸血症
個人偏好 <2 mmol/L = <18 mg/dL 為目標值
http://emedicine.medscape.com/article/768159-overview
5. urine output > 0.5 ml/kg/h──沒提特定數字 (BPS)
6. MAP > 65 mmHg (Strong, Moderate)
注意，不是以 SBP > 90 mmHg 為標準！
7. ScvO2 > 70%──沒提
改為 在沒有心肌缺氧、低血氧、急性出血時，Hb < 7.0 g/dL 才建議輸紅血球濃厚液
8. CVP 8-12 mmHg──沒提
9. target Hb 9 gm/dL in ICU──更新目標值至 7.0 g/dL
10. lactate clearance > 10% in 2 hrs（不在敗血症指引中，個人偏好使用）
...
Sedation and Delirium in the ICU
Source: N Engl J Med 2014;370:444-54.
Definition of delirium (DSM-IV)
Definition of delirium (DSM-IV)
Four domains of delirium: disturbance of consciousness, change in cognition, development over a short period, and fluctuation.
Definition of delirium (NIH)
Sudden severe confusion and rapid changes in brain function that occur with physical or mental illness.
Medications and Assessment
Sudden severe confusion and rapid changes in brain function that occur with physical or mental illness.
Medications and Assessment
...
2012 Surviving Sepsis Campaign 指引
2012 年 Surviving Sepsis Campaign 臨床指引出爐了，
針對嚴重敗血症及敗血性休克的治療，第一線醫師該注意些甚麼?
PS: 美國急診醫學會官方期刊，在2013年9月刊登了一篇給急診醫師看的文章，
題為 Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012: Update for Emergency Physicians. (PMID: 24067755)，可以參考看看。
臨床指引依循 GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) 模式，證據等級從 A (high) 到 D (very low) 四類，建議等級有 1 (strong) 或 2 (weak) 兩種。有些建議未分級，標示為 UG (ungraded)。GRADE 1C 的治療，表示依據 weak evidence (C)，強烈建議 (1) 使用此建議治療。
主要十大建議如下：(針對第一線醫師或急診醫師)
1. 在辨識有嚴重敗血症的 6 小時內，盡快達成 eraly goal-directed therapy (EGDT) 的量性指標 (1C)。
2. 使用抗生素前抽多套 blood cultures (1C)。
3. 在辨識有敗血性休克 (1B) 或沒有休克的嚴重敗血症 (1C) 的病患，在 1 小時內盡快使用廣效型抗生素。需每日評估病患，以降階使用適當的抗生素 (1B)。
4. 急救輸液首選晶質溶液 (crystalloid) (1B)，針對需大量晶質溶液才能維持足夠平均動脈壓者，可以考慮使用加用白蛋白 (albumin) (2C)，避免使用 hetastarch (一種膠質溶液) (1C)。初始輸液量至少需要 30 mL/kg 的晶質溶液，有些病患甚至需要更大量的輸液 (1C)。
5. Norepinephrine 為首選的升壓劑 (1B)，維持平均動脈壓 (MBP) >= 65 mmHg。可以加 epinephrine 為輔助升壓劑 (2B)。除非情況特殊 (例如：有症狀的緩脈)，否則不建議例行使用 dopamine (2C)。dobutamine 單獨使用，或和升壓劑一起使用於下列兩種狀況：高的心臟填充壓 (cardiac filling) 或低的心臟輸出 (cardiac output)、已足夠輸液及達足夠的平均動脈壓仍有持續性的低灌流徵象 (signs of hypoperfusion) (1C)。
6. 如果輸液及使用升壓劑可以穩定血流動力，則避免使用靜脈注射 hydrocortisone (2C)。
7. 在沒有組織灌流不足、心臟缺氧、急性出血的情況之下，血色素的標的為 7-9 g/dL (1B)。
8. 連續兩次血糖值高於 180 mg/dL，需使用胰島素治療，治療目標為 <= 180 mg/dL (1A)。
9. 有胃出血危險因子者，需使用預防性的壓力性潰瘍治療 (1B)。
10. 診斷敗血症的前 48 小時內，只要病患可以忍受，盡快使用經腸道進食，而不要完全禁食 (2C)。
其他指引細節，請參考原版全文 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23353941。
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針對嚴重敗血症及敗血性休克的治療，第一線醫師該注意些甚麼?
PS: 美國急診醫學會官方期刊，在2013年9月刊登了一篇給急診醫師看的文章，
題為 Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012: Update for Emergency Physicians. (PMID: 24067755)，可以參考看看。
臨床指引依循 GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) 模式，證據等級從 A (high) 到 D (very low) 四類，建議等級有 1 (strong) 或 2 (weak) 兩種。有些建議未分級，標示為 UG (ungraded)。GRADE 1C 的治療，表示依據 weak evidence (C)，強烈建議 (1) 使用此建議治療。
主要十大建議如下：(針對第一線醫師或急診醫師)
1. 在辨識有嚴重敗血症的 6 小時內，盡快達成 eraly goal-directed therapy (EGDT) 的量性指標 (1C)。
2. 使用抗生素前抽多套 blood cultures (1C)。
3. 在辨識有敗血性休克 (1B) 或沒有休克的嚴重敗血症 (1C) 的病患，在 1 小時內盡快使用廣效型抗生素。需每日評估病患，以降階使用適當的抗生素 (1B)。
4. 急救輸液首選晶質溶液 (crystalloid) (1B)，針對需大量晶質溶液才能維持足夠平均動脈壓者，可以考慮使用加用白蛋白 (albumin) (2C)，避免使用 hetastarch (一種膠質溶液) (1C)。初始輸液量至少需要 30 mL/kg 的晶質溶液，有些病患甚至需要更大量的輸液 (1C)。
5. Norepinephrine 為首選的升壓劑 (1B)，維持平均動脈壓 (MBP) >= 65 mmHg。可以加 epinephrine 為輔助升壓劑 (2B)。除非情況特殊 (例如：有症狀的緩脈)，否則不建議例行使用 dopamine (2C)。dobutamine 單獨使用，或和升壓劑一起使用於下列兩種狀況：高的心臟填充壓 (cardiac filling) 或低的心臟輸出 (cardiac output)、已足夠輸液及達足夠的平均動脈壓仍有持續性的低灌流徵象 (signs of hypoperfusion) (1C)。
6. 如果輸液及使用升壓劑可以穩定血流動力，則避免使用靜脈注射 hydrocortisone (2C)。
7. 在沒有組織灌流不足、心臟缺氧、急性出血的情況之下，血色素的標的為 7-9 g/dL (1B)。
8. 連續兩次血糖值高於 180 mg/dL，需使用胰島素治療，治療目標為 <= 180 mg/dL (1A)。
9. 有胃出血危險因子者，需使用預防性的壓力性潰瘍治療 (1B)。
10. 診斷敗血症的前 48 小時內，只要病患可以忍受，盡快使用經腸道進食，而不要完全禁食 (2C)。
其他指引細節，請參考原版全文 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23353941。
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EBM 期刊討論 (3) - 顱內出血需使用抗癲癇藥嗎?
顱內出血病患需預防性使用抗癲癇藥嗎?
臨床情境：
57歲男性，因頭痛合併左側肢體無力至急診求診。頭部電腦斷層顯示右側丘腦(thalamus)出血，估計出血量4mL。會診神經外科後，建議控制血壓，及使用預防性抗癲癇藥物。你的疑問：腦內出血病患都需要使用預防性抗癲癇藥物嗎?
(血壓控制請參考：急性中風血壓控制)
聚焦的臨床問題：
P: intracerebral hemorrhage OR intracranial hemorrhage
I: anti-epileptic drugs, levetiracetam (keppra, 神經外科醫師建議用藥)
C: placebo control
O: mortality, convulsion rate, adverse effect
D: systematic review, randomized controlled trials
Q: therapy/prevention type
使用資料庫：
UpToDate, National Guideline Clearinghouse, Medline (PubMed)
UpToDate:
Search terms: adult intracerebral hemorrhage
挑選條目：Spontaneous intracerebral hemorrhage: Prognosis and treatment
Last updated 六月27, 2012
Seizure prophylaxis and treatment:
... If a seizure occurs, appropriate intravenous antiepileptic drug (AED) treatment should be administered to prevent recurrent seizures. (發生癲癇，當然需要使用抗癲癇用藥，和我的病人情況不一樣)
... While some experts suggest a brief period of AED prophylaxis soon after ICH onset as a potential means of reducing the risk for early seizures in patients with lobar hemorrhages. (2007 AHA/ASA指引：專家意見指出，大葉腦出血病患，使用抗癲癇藥物，為降低早期癲癇風險的可行方式)
... 2010 guidelines recommend against prophylactic use of AEDs. (2010 AHA/ASA指引：不建議預防性使用抗癲癇藥物)
哇哇...那到底需不需要用AED(抗癲癇藥物)?
既然UpToDate引用的兩個指引意見相左，所以就來找找原始Guideline到底怎麼寫...
Google搜尋National Guideline Clearinghouse
Search term: intracerebral hemorrhage
挑選條目：(第一條)
Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults. 2007 update: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group. 2007 Jun. NGC:005680
在Recommendations for Initial Medical Therapy段落
Class I
2. Appropriate antiepileptic therapy should always be used for treatment of clinical seizures in patients with ICH (Class I, Level of Evidence B).
發生癲癇，需要使用抗癲癇用藥，建議等級Class I，證據等級B，意思是：證據等級中等 (來自單篇隨機或非隨機對照研究的結果)，治療效果一致且顯著。
Class II
5. A brief period of prophylactic antiepileptic therapy soon after ICH onset may reduce the risk of early seizures in patients with lobar hemorrhage (Class IIb, Level of Evidence C).
腦內出血時，短期間使用預防性抗癲癇藥物也許可以降低早期癲癇的發作，建議等級Class IIb，證據等級C，意思是：證據等級低 (來自專家意見的結果)，治療效果較不一致或不顯著。
在guideline最後的NGC Status說明此guideline歷經Mar 2008, Dec 2008, May 2009, July 2010的更新。其中抗癲癇治療在2010有更新。
加上建議等級及證據等級之後，似乎明瞭不少！
使用PubMed搜尋一下吧。
前面資料庫及guideline所使用的最新文獻只到2010年，所以使用PubMed的重點，就是2010以後的高品質文獻！
搜尋結果如下，
找到主題相符的三篇文章，結果如下，
小評讀一下：
#1. Are post intracerebral hemorrhage seizures prevented by anti-epileptic treatment? Epilepsy Res. 2011 Aug;95(3):227-31. PMID: 21632213.
P: non-traumatic, non-aneurysmatic spontaneous intracerebral hemorrhage (SICH) 自發性腦出血
I/C: valproic acid (VPA) or placebo (Pbo) immediately after a SICH for 1 month
O: occurrence of seizures, neurologic outcome (NIHSS) @ 1 year
D: prospective randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial
N =72, VPA =36, Pbo =36
癲癇總發生率21%，兩組間發生率無顯著差異，但VPA可減少早期癲癇。
VPA可以改善NIHSS分數。
缺點：病例數太少。
#2. Prospective, randomized, single-blinded comparative trial of intravenous levetiracetam versus phenytoin for seizure prophylaxis. Neurocrit Care. 2010 Apr;12(2):165-72. PMID: 19898966.
P: severe traumatic brain injury (sTBI) or subarachnoid hemorrhage 外傷性腦出血
I/C: iv levetiracetam (LEV) vs. iv phenytoin (PHT) 2:1 ratios
O: seizure occurrence (diagnosed by cEEG), Disability Rating Scale score @ 3 months, Glasgow Outcomes Scale score @ 6 months, mortality, side effects
D: prospective, single-center, randomized, single-blinded comparative trial
N =52 (89% sTBI), LEV =34, PHT =18
LEV vs PHT
早期癲癇: 14.7% vs 16.7% 無顯著差異
6個月癲癇: 5% vs 0% 無顯著差異 (咦...)
長期預後較好 (DRS score, GOS score)
死亡率: 41% vs 22% 無顯著差異 (哇......)
腸胃副作用較高。
缺點：病例數更少，和我的病人不符，死亡率有偏高傾向！
#3. Prophylactic antiepileptic drug use is associated with poor outcome following ICH. Neurocrit Care. 2009;11(1):38-44. PMID: 19319701.
P: patients within 6 h of the onset of acute ICH (placebo arm of Cerebral Hemorrhage and NXY-059 Trial)
I/C: early prophylactic antiepileptic drugs (AEDs)
O: poor modified Rankin Scale of 5 or 6 (severely disabled or dead) @ 90 day
D: international multicenter randomized trial >> clinical trial cohort
N =295, 腦出血量中位數14.9 (IQR 7.9-32.7); 平均數23.3 (SD 22.8) ml
癲癇發生率1.7%，第90天嚴重預後(mRS 5 or 6) 28%
早期預防抗癲癇藥物使用於8%的病人，這群病人嚴重預後風險較高 (OR 6.8; 95% CI: 2.2-21.2)
缺點：非隨機對照，僅為控制組世代的病例對照研究，易有選擇性偏差。
那到底要不要使用預防性抗癲癇藥物?
1. 發生癲癇就需治療。
2. 專家建議 (神外)，畢竟病患是他們照顧。
3. 證據說話：要看病患族群(自發性vs外傷性出血)，癲癇發生率(地區流病調查)，選用藥物來看。
第一篇癲癇預防無啥效，但長期預後好。第二篇是外傷病患，不符所需。第三篇使用藥物反而預後差。
眾說紛紜何時了? 大家看著辦吧！
...
EBM 期刊討論 (2) - HES 對嚴重敗血症有效嗎?
臨床情境：
75歲男性，中風臥床，在安養中心因高燒及量不到血壓而送至急診，經初步評估及檢查，臆斷為敗血症休克，可能為泌尿道感染，或吸入性肺炎。因血壓不穩，這時你尋思該用何種輸液以進行急救? 該用晶質溶液 (crystalloid) 或是膠質溶液 (colloid) 呢?
聚焦的臨床問題：
P: septic shock or severe sepsis
I: colloid, hydroxyethyl starch
C: crystalloid, ringer’s lactate
O: mortality, renal outcome, coagulation
profile
D: systematic review, randomized controlled
trials
Q: therapy type
使用資料庫：
UpToDate, Medline (PubMed)
UpToDate:
Search terms: adult sepsis
Last updated 七月12, 2012
Summary and Recommendations:
... There are no data to support
preferential administration of crystalloid or colloid (See 'intravenous fluids'
above.) 未有足夠證據支持使用晶質溶液或膠質溶液較好
Intravenous fluids:
... We do not use hydroxyethyl starch or
pentastarch. (cited major references: NEJM 2004, 2012, and 2008) 蝦咪，不建議使用HES！
PubMed:
Search results as below (advanced)
挑選主題相符的meta-analysis OR systematic review文章：1 & 2
也有找到麻吉的randomized controlled trials文獻：1&5 (就是UpToDate中NEJM 2012, 2008那兩篇，英雄所見略同嘛)
找到這麼多的參考資料，該如何挑選呢?
先看看有實證精神的資料庫 (在此指UpToDate) 如何寫，其中有談到2004, 2012, 2008的三篇 NEJM文章。
或是直接看最新的meta或SR的文章，也有2011 Ann Surg或2010 Crit Care的兩篇。
再來是上述meta或SR出品後 (2010後)，年代更新的RCT，那就是熱騰騰的2012 NEJM了！
評讀：
摘錄Ann Surg. 2011 Mar; 253(3): 470-83.的Table 4
標黃線的是2008 NEJM那篇的摘錄，使用HES 200/0.5和ringer's
lactate比較，使用> 22 mL/kg/day的HES，其死亡的OR為3.08倍，95% 信賴區間1.78-5.37。
節錄Crit Care. 2010; 14(5): R191.的Figure 3, 4.
pool四篇文獻的結果，使用HES和control比
acute kidney
injury的OR為1.92倍，95% 信賴區間1.31-2.81
mortality的OR為1.41倍，95% 信賴區間1.01-1.96
(險險沒跨過1，有顯著差異)
至於剛出爐的N Engl J Med. 2012
Jul 12;367(2):124-34. 這邊就留待讀者自行細細體會。結論：對於嚴重敗血症的病患("P"atient population)，接受HES 130/0.42輸液復甦 ("I"ntervention)，相對於ringer's acetate ("C"ontrol)，有顯著較高的死亡風險及接受洗腎率("O"utcome)，有傾向(但統計上不顯著地)增高急性腎損傷及嚴重出血的發生率。
不能免俗地算一算NNH
第90天的死亡風險
HES vs. ringer's acetate: 50.5% vs. 43.0%
Absolute Risk
Increase = 7.5%
Number Needed to Harm
= 1/ARI = 14
洗腎率 (短期)
HES vs. ringer's acetate: 21.9% vs. 16.3%
Absolute Risk
Increase = 5.6%
Number Needed to Harm
= 1/ARI = 18
所以囉，HES該不該用，該用多少 (至少不能用大量)，該得好好思量一下。聽說Surviving Sepsis Campaign快要改版了，讓我們拭目以待。
...
正平衡輸液復甦會增加死亡率
病患族群：778 位敗血症病患，接受至少 5ug/min 的 norepinephrine藥物治療。
研究設計：回溯性回顧在 VASST (VAsopressin in Septic Shock Trial) 試驗中，在前四天使用靜脈輸液量的情形。
主要預後：基於淨體液平衡 (分成四等分, quartile) 和第 28 天死亡率的關係。
次要預後：分析是否體液平衡可以預測 CVP level；符合 EGDT 指引的 CVP level (8-12 mmHg) 是否有存活優勢。
在第12小時，平均體液平衡為 +4.2 L。
第四天累計平均體液平衡為 +11 L。
結果：主要預後：正體液平衡愈多者，在第 12 小時及第 4 天，會增加其第 28 天的死亡風險。
次要預後：體液平衡可以預測第 12 小時的 CVP level；但和第 1~4 天的 CVP level 沒有相關。
第 12 小時的 CVP level 若 < 8 mmHg，其存活率最高，其次為 8~12 mmHg，若 > 12 mmHg 其死亡風險最高。
結論：正體液平衡愈多者，其死亡風險越高。
體液平衡可以預測第 12 小時的 CVP level，其後無法預測。
輸液量為在第 12 小時時，正體液平衡約 +3 L 有最佳存活機會。
參考文獻：Crit Care Med 2011;39:259-265. Fluid resuscutation in septic shock: a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality. PMID: 20975548.
研究設計：回溯性回顧在 VASST (VAsopressin in Septic Shock Trial) 試驗中，在前四天使用靜脈輸液量的情形。
主要預後：基於淨體液平衡 (分成四等分, quartile) 和第 28 天死亡率的關係。
次要預後：分析是否體液平衡可以預測 CVP level；符合 EGDT 指引的 CVP level (8-12 mmHg) 是否有存活優勢。
在第12小時，平均體液平衡為 +4.2 L。
第四天累計平均體液平衡為 +11 L。
結果：主要預後：正體液平衡愈多者，在第 12 小時及第 4 天，會增加其第 28 天的死亡風險。
次要預後：體液平衡可以預測第 12 小時的 CVP level；但和第 1~4 天的 CVP level 沒有相關。
第 12 小時的 CVP level 若 < 8 mmHg，其存活率最高，其次為 8~12 mmHg，若 > 12 mmHg 其死亡風險最高。
結論：正體液平衡愈多者，其死亡風險越高。
體液平衡可以預測第 12 小時的 CVP level，其後無法預測。
輸液量為在第 12 小時時，正體液平衡約 +3 L 有最佳存活機會。
參考文獻：Crit Care Med 2011;39:259-265. Fluid resuscutation in septic shock: a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality. PMID: 20975548.
Give Me N = 10 敗血性休克
好記的 "從一到十" 敗血性休克順口溜
1. target blood sugar < 150 mg/dL (GRADE 2C Recommendation)
2. hydrocortisone 200-300 mg/day (GRADE 1A Recom.) = 50 mg iv q6h or 100 mg iv q8h
3. early goal: hemotocract > 30% (GRADE 1C Recom.)
4. serum lactate < 4 mmol/L (GRADE 1C Recom.) = 36 mg/dL
5. urine output > 0.5 ml/kg/h (GRADE 1C Recom.)
6. MAP > 65 mmHg (GRADE 1C Recom.)
7. ScvO2 > 70% (GRADE 1C Recom.)
8. CVP 8-12 mmHg (GRADE 1C Recom.) = 11-16 cmH2O
Update ref: 敗血性休克的輸液復甦：正相體液平衡和中心靜脈壓升高都會增加死亡率 (Crit Care Med. 2011 Feb;39(2):259-65)
9. target Hb 9 gm/dL in ICU (GRADE 1B Recom.)
10. lactate clearance > 10% in 2 hrs（明日之星，還不在敗血症指引中）
[2011-04 製作]
參考：2012 Surviving Sepsis Campaign 指引
Bonus：急診常見病徵 (Hsu)
2016 版本
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